Pe inició su carrera en las tablas y la siguió en los spots publicitarios. Esos fueron los escenarios que le permitieron dar el paso hacia la televisión y sumarse a los elencos de varias series como "Una serie rosa" y "Crónicas urbanas".
De ahí, no tardó mucho en filmar su primera película en 1991, el thriller "El laberinto griego" y continuar esa senda con la conocida "Jamón, jamón" y "Belle Epoque".
Tras su debut en el cine norteamericano con "Hi-Lo Country" en 1998, no dejó de protagonizar películas de su madre patria, consiguiendo un éxito tras otro: "Lluvia en los zapatos" (1998); "Carne trémula" (1997), de Pedro Almodóvar; "Abre los ojos" del chileno español Alejandro Aménabar, "Pasiones rotas" (1998); "Don Juan" (1998), "La niña de tus ojos" que le valió el Goya a la mejor actriz y "Todo sobre mi madre" (1999).
Esta película la consagra en la escena norteamericana y a su director, nuevamente Almodóvar, ya que no sólo es elogiada por la crítica, sino que se llevó un Globo de Oro y el Oscar a la Mejor película extranjera y catapultó a la actriz como la musa favorita del afamado director español.
Su carrera internacional continuó viento en popa al actuar en 2000, cuando junto a Matt Damon, apareció en "All the pretty horses". Tiempo después prosiguió con "Woman on top" (Las mujeres arriba), que narra la historia de Isabella, una dotada gourmand que viaja por el mundo en busca del éxito.
Le siguió "Blow" (2001), que cuenta cómo la cocaína se convirtió en la droga de diseño de EE.UU. en los '70. Cruz interpretó a la esposa del protagonista, el taquillero Johnny Depp.
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