Filmada el año 2004, esta es la primera vez en que Gael García Bernal trabajó bajo las órdenes del director español Pedro Almodóvar y le implicó el desafío de vestir de mujer. Actúa como Ignacio, un actor homosexual que visita a su amigo de infancia, Enrique, que ahora es director de cine. Ignacio, que ahora quiere llamarse Ángel, le presenta el guión de una película que incluye los abusos sufridos en manos del padre Manolo, cura del internado católico en el que estudiaban.

Dirigida por Walter Salles y en ella Gael nuevamente interpreta a Ernesto Che Guevara, pero esta vez, cuando tenía 23 años e inició su primer viaje por Latinoamérica., el cual forja la persona en que, más tarde, se convirtió el guerrillero. Fue grabada, en parte, en Chile.

Filmada el año 2006, en esta película Gael se reencuentra con el director mexicano Alejandro González Iñarritu y comparte roles con actores de la altura de Brad Pitt y Kate Blanchet. Ganó el Globo de Oro a la mejor película de drama y fue nominada a seis premios Oscar, ganando el premio a la mejor banda sonora. En esta producción, García es un mexicano hijo de una niñera radicada en Estados Unidos, y obliga a su madre a cruzar ilegalmente la frontera con los niños que tenían a su cuidado para asistir a un matrimonio.

Basada en la novela de José Saramago, “Ensayo sobre la ceguera”, y dirigida por el brasileño Fernando Meirelles, fue estrenada en octubre del 2008. Se trata de una ciudad que cae en una epidemia de ceguera. García Bernal es el antagonista, un mesero que, por tener una pistola, se convierte en el líder de un grupo de personas que acaparan el alimento para la ciudad.