Aunque no fue fácil, porque el Opus Dei se planteó como algo nuevo dentro de la Iglesia, la Santa Sede otorgó la primera aprobación pontificia a la Obra el 24 de febrero de 1947 y sólo un año después, ya viviendo en Roma, Escrivá de Balaguer erigió el Colegio Romano de la Santa Cruz.
El Papa Pío XII entregó la aprobación definitiva al Opus Dei en junio de 1950 y en 1952 se creó en Pamplona el Estudio General de Navarra que más tarde se transformó en la destacada Universidad de Navarra. En 1953 abrió sus puertas el Colegio Romano de Santa María destinado a las mujeres de la Obra.
El Opus Dei comenzó su expansión por Europa y América, llegando a Chile en 1950.
En 1982, el Papa Juan Pablo II erigió a la Obra en Prelatura Personal y en 1991 ordenó obispo a monseñor Álvaro del Portillo. Al morir éste tras una peregrinación a Tierra Santa, en 1995 se nombró como nuevo prelado y luego obispo, a Javier Echevarría.
