Inmediatamente se trasladó a la localidad de Perdiguera, pero regresó, al poco, a Zaragoza para terminar la carrera de Derecho. En 1927 se mudó a Madrid donde comenzó su trabajo pastoral en los barrios pobres y hospitales. En esas circunstancias, el 2 de octubre del año siguiente tuvo la visión de fundar el Opus Dei.
En 1936, cuando estalló la Guerra Civil española, Josemaría logró refugiarse en el Consulado de Honduras, mientras los demás fieles de la Obra se dispersaron por la Península. De ahí salió, en 1937, a Andorra tras los Pirineos. Sólo dos años más tarde pudo regresar a la capital donde recomenzó la labor fundacional.
Estando en Lérida, en 1941, impartiendo retiros a los sacerdotes, le informaron que su madre, enferma en Madrid, había fallecido.
Su labor se hizo intensa, hasta que en 1946 viajó a Roma, luego de que en el Vaticano no se encontrara una forma jurídica que darle a la Obra. Ya a esas alturas, Escrivá de Balaguer estaba enfermo de diabetes lo que le provocaba fuertes y constantes dolores. En 1954, ya viviendo en la sede central del Opus Dei, Villa Tevere, sufrió un shock anafiláctico que lo dejó ciego algunas horas e incluso llevó a Álvaro del Portillo, a darle la unción de los enfermos.
Desde Italia encabezó la expansión del Opus Dei por el mundo, pero recién en 1970 salió de Europa en viaje a México, donde acudió a rezar ante la Virgen de Guadalupe; ahí comentó: “Así quisiera morir, mirando a la Santísima Virgen y que ella me dé una flor”. En su segundo viaje a América, en 1974, visitó Chile además de Brasil, Argentina, Perú, Ecuador y Venezuela.
El 26 de junio de 1975 tuvo una mañana llena de actividades, pero al sentirse indispuesto regresó a Villa Tevere. Pasó por el Sagrario y luego entró a su escritorio donde lo primero que hizo fue saludar a la Virgen de Guadalupe; entonces cayó desplomado en el suelo. A los 73 estaba nuevamente en las manos de Nuestra Señora.
